FDA要求防盆腔脱垂植入网片立即停售

2019-05-09 09:27  阅读数:4063 标签:

美国食品药品监督管理局于2019年4月16日要求用于经阴道修复盆腔器官脱垂(POP)的外科修补网制造商立即停止在美国销售和分销其产品。这项最新命令旨在保护数千名已经接受经阴道手术来修复POP的妇女健康。


自从2016年FDA将用于“经阴道修复盆腔器官脱垂的外科修补网”重新分为III类后,为保证产品可以继续在美国销售,制造商必须以上市前审查标准提交相关数据并获得上市前批准(PMA)。但至今波士顿科学公司(Boston Scientific)和康乐保公司(Coloplast)尚未提供补充资料以证明这些医疗器械的安全性和有效性。美国食品药品监督管理局要求这些公司在10天之内提交产品召回计划。


FDA设备和放射卫生中心主任Jeffrey Shuren博士说:“为了确保这些医疗器械继续上市销售,我们需要证据证明与不使用修补网相比,它修复POP有更好的的手术效果。由于缺乏有效的证据,我们不能保证妇女使用这些产品的长期安全性和有效性。保护患者安全是我们的首要任务,妇女必须能够获得安全的医疗器械,以缓解症状并更好地管理她们的医疗状况。FDA已承诺将采取新的有力手段,鼓励创新并以此提高产品安全性,从而获得更安全的医疗器械。”


自20世纪50年代以来,外科修补网已被外科医生用来修补腹疝。


外科修补网可分为四大类:

  • 不可吸收合成物(例如聚丙烯或聚酯)

  • 可吸收合成物(例如聚乳酸-乙醇酸,或聚己内酯)

  • 生物制品(例如来源于牛或猪的脱细胞胶原蛋白)

  • 复合产品(即前三类中任意一类的组合)


大多数用于妇科手术的修补网装置都是由不可吸收的合成聚丙烯制成的。


20世纪70年代,妇科医生开始植入外科修补网进行经腹部修复盆腔器官脱垂术,90年代开始进行经阴道修补术。2002年,第一个用于经阴道修复POP的修补网被作为II类器械批准。大约有1/8的妇女在一生中会接受POP修复手术,其中一部分手术是通过经阴道修复POP手术完成。然而,近几年来,在FDA开始发布关于经阴道修复POP术的相关风险警告后,接受经阴道修复POP术的妇女比例有所下降。


这两家制造商一直在销售三种经阴道修复POP的修补网产品。FDA在审查两个制造商提交的PMA数据时,FDA认为他们未能对这些产品的长期安全性进行充分评估,也未能证明这些产品与不使用修补网的经阴道修复POP手术相比具有可接受的长期有效性。由于FDA没有收到足够的证据来证明产品的受益大于风险。因此FDA认为这些产品不具有合理的安全性和有效性。


Boston Scientific为其产品提交了两份PMA数据,一份是支持Uphold LITE系统,另一份是Xenform软组织修复系统,而Coloplast则为其产品提交了一份PMA数据,即Restorelle Directfix Forefront。2019年2月,FDA组织了一个专家咨询会,就如何评估经阴道修复POP修补网产品的安全性和有效性征求专家的意见。专家组认为,为确保风险受益比可接受。36个月时,经阴道修复POP修补网产品的有效性应优于标准手术治疗,且经阴道修复POP修补网产品的安全性应与标准手术治疗相当。FDA采纳了这些建议,但由于制造商的PMA数据中未提供的这些数据,FDA最终未批准这些产品继续上市销售。尽管这些产品不能再上市销售,Boston Scientific和Coloplast仍需要继续对522例已经参加临床试验的受试者继续随访。


对已经使用了相关产品的妇女应继续进行年度常规检查或随访护理。如果她们对手术满意并且没有并发症或症状,则无需采取额外的措施。但如果患者出现并发症或症状,包括持续性阴道出血或分泌物、骨盆或腹股沟疼痛或性交疼痛,应及时告知相关医生。患者计划进行其他手术或其他医疗程序前还应告知医生是否使用经阴道修复POP修补网产品。计划使用经阴道修复POP修补网产品的妇女应与医生讨论其他治疗方案。


在过去的几年里,FDA发现,使用经阴道修复POP修补网产品的不良事件数量显著增加。因此,FDA为保护公众健康采取了几项措施:


2011年7月:FDA发布了一份FDA安全通讯,发布了新的关于使用外科修补网进行经阴道POP修补的建议。


2011年9月:FDA召开了妇产科医疗器械小组的公开会议,讨论这种产品的风险受益比。随后,FDA发布了131项命令,对34家经阴道修复POP修补网产品制造商进行上市后监测研究。大多数制造商在接到命令后选择停止销售用于经阴道修复POP修补网产品。


2016年1月:FDA将用于经阴道修复盆腔器官脱垂的外科修补网重新分为III类后,为保证产品可以继续在美国销售,制造商必须以上市前审查标准提交相关数据并获得上市前批准(PMA)。


2018年7月5日:这是申请经阴道修复POP修补网产品上市前批准的截止日期。截止日期前未提交PMA的制造商将被要求从市场上召回其产品。提交PMA的制造商则可以在FDA审查PMA期间,继续销售他们的产品。


2019年2月12日:FDA召开专家咨询会,分享现有证据,并就如何评估这些产品的风险受益比征求专家意见,以评估经阴道修复POP修补网产品的有效性、安全性和风险受益比,以及确定这些器械所适用的患者和所需的医师技能。


FDA的行动致力于促进妇女健康,改善医疗器械的安全性和有效性。包括发布医疗器械安全行动计划,以及采用新的主动监测系统以快速发现医疗器械的安全信息,同时将不同的真实世界数据源连接起来,以生成相关医疗器械的临床证据。


经阴道修复POP修补网产品
上市后监管数据


FDA于2005年1月1日至2010年12月31日在用户设备体验(MAUDE)数据库对所有泌尿外科修补网产品的医疗器械不良事件报告(MDR)进行检索。通过检索共发现了3979份受伤、死亡和故障报告。在3979份报告中,过去3年(2008年1月1日至2010年12月31日)共收到2874份报告,其中1503份报告与POP修复有关,1371份报告与尿失禁修复有关。与前3年(2005年1月1日至2007年12月31日)收到的报告相比,与POP修复相关的MDR数量增加了5倍以上。


有多个因素会影响MDR报告,包括泌尿外科修补网片使用量的增加、2008年后对泌尿外科修补网片潜在不良事件认知的提高、新上市的POP修补网的增加、以及与产品相关的不良事件数量增加。虽然很难最终确认不良事件报告增多的原因。但FDA认为严重不良事件报告数量的整体增加得关注。


从2008年到2010年,FDA报道这类产品最常见并发症包括:植入部位糜烂(也称为暴露、挤压或突出)、疼痛(包括性交疼痛,称为性交困难)、感染、泌尿系统问题、出血和器官穿孔。也有复发性脱垂、神经肌肉问题、阴道瘢痕/萎缩和情绪问题的报告。许多MDR提到需要额外的干预,包括药物或外科治疗。


2008年至2010年期间,据报告有7例患者的死亡与POP修复有关。对死亡病例的调查显示,其中3例POP修复相关的死亡与经阴道修复POP修补网产品使用有关(2次肠道穿孔,1次出血)。4例死亡是由于术后医疗并发症造成的,这些并发症与经阴道修复POP修补网产品无关。


经阴道修复POP修补网产品
文献数据回顾



FDA评估了同行评审的科学文献,重新探讨了经阴道修复POP修补网产品安全性和有效性。文献包括所有相关的随机对照试验(RCT)、所有相关的系统综述,以及某一个亚组数据的分析。这些研究涵盖了1996年1月至2011年4月使用经阴道修复POP修补网产品的相关不良事件数据。


文献综述发现了经阴道修复POP修补网产品的以下述安全性问题:


  • 使用修补网产品进行POP修复的患者会出现与产品相关的并发症,而不使用修补网产品进行传统手术的患者则不会出现这种并发症。

  • 与经阴道修复POP修补网产品相关的不良事件可能会改变一些妇女的生活质量。尽管拆除产品后,症状(如疼痛)可能会持续。

  • 与修补网产品相关的并发症并不罕见。使用经阴道修复POP修补网产品的患者最常见的器械相关并发症是植入部位糜烂。根据110项研究(包括11785名妇女)的数据,约10%接受经阴道修复POP修补网产品的妇女在手术后12个月内经历了植入部位糜烂。

  • 超过一半的妇女由于不可吸收的合成网而遭受到植入部位糜烂,需要在手术室进行手术切除。一些妇女需要额外进行两到三次手术。

  • 产品收缩导致阴道缩短、收紧和/或阴道疼痛。与经阴道修复POP修补网产品相关的文献报道越来越多。

  • 据报道,与传统标准修复术相比,使用修补网产品后尿失禁的发生频率更高。

  • 与传统的阴道手术或骶骨阴道切除术相比,使用修补网产品矫正阴道顶端脱垂导致再次手术和并发症发生率更高。

  • 经腹部修复POP手术与经阴道修复POP手术相比,并发症发生率更低。经腹部修复POP手术的术后23个月内报告的平均植入部位糜烂为4%。


文献综述发现,虽然经阴道修复POP修补网产品通常能恢复解剖结构,但与传统标准修复术相比,它并没有改善临床受益:


  • 与传统的无网格手术相比,使用修补网产品进行经阴道顶端或后部修复似乎没有任何额外的好处。

  • 只有两个随机对照试验将修补网产品与传统修补进行了比较,两研究均未发现修补网产品对有效性有显著改善。一项修补网产品的系统性综述发现,它们在短期内对修复脱垂似乎有效,但长期结果尚不清楚。

  • 尽管有一个随机对照试验显示使用修补网产品进行修复后具有解剖学上的受益。但另外三个随机对照试验显示,使用修补网产品并不能获得解剖学上的受益。

  • 与经阴道修复POP修补网产品的患者相比,接受传统标准手术的患者的生活质量改善是一样的。



盆腔器官脱垂(Pelvic Organ Prolapse, POP)



什么是盆腔器官脱垂(Pelvic Organ Prolapse, POP)?

当盆底组织和肌肉不再支撑盆腔器官导致盆腔器官从其正常位置下降(脱垂)时,就会发生盆腔器官脱垂(POP)。盆腔器官包括阴道、子宫颈、子宫、膀胱、尿道和直肠。膀胱是盆腔器官脱垂中最常见的器官。 


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正常解剖位置

 

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膀胱脱垂

 

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子宫脱垂

 

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直肠脱垂


由于劳作、分娩或随着年龄的增长,支撑骨盆底的肌肉和组织可能会撕裂或拉伸进而导致支撑力减弱。POP的其他风险因素包括:遗传易感性、结缔组织疾病、肥胖和频繁便秘。


许多女性都有一定程度的POP,但并非所有女性都有症状。有症状的女性可能会出现骨盆不适、疼痛、压迫感和其他症状,包括:突出到阴道口或通过阴道口的组织或器官的隆起、尿失禁、性交困难,女性必须咨询相关医生,以便对POP进行正确诊断。


盆腔器官脱垂的治疗方案有哪些?

在获得详细的病史并完成全面的体检后,相关医生会为患者推荐合适的盆腔器官脱垂(POP)治疗方案。通常会有非手术或手术治疗,但它们可能无法完全解决与POP相关的所有症状,如骨盆疼痛或压迫感。


POP的非手术治疗方案包括:①骨盆底练习:通过收缩和放松尿道、阴道和肛门周围的肌肉来加强骨盆底的一种运动。这些练习通常被称为Kegels。②子宫托:一种可移除的装置,插入阴道以支撑已经脱垂的盆腔器官。


外科治疗方案:并非所有患POP的女性都需要手术治疗。对于存在严重不适或POP疼痛严重损害其生活质量的女性,才建议进行手术。如果建议手术,需要考虑的因素包括:哪个器官脱垂、脱垂的严重程度、是否有生育打算、年龄、性活动、症状严重程度。


修复POP的手术可经阴道或腹部,单独使用缝线(缝合)或添加外科网片来完成。手术选择包括:恢复阴道的正常位置、修复阴道周围的组织、在有或没有移除子宫的情况下永久关闭阴道腔。患有POP的女性可能会出现尿失禁的问题。在手术期间,可以采用预防或减少尿失禁的方法。


点  评: 临床上对医疗器械安全性和有效性的认知并不是一蹴而就的过程。虽然一些高风险医疗器械上市前会进行临床试验,但由于临床试验的样本量较少,某些与器械相关的罕见不良事件可能在过少的样本量中无法观察到,仅凭临床试验的结果就判定产品的安全性和有效性是不全面的。所以对上市后产品进行有效的监管是目前各国医疗器械监管部门都在不断加强的工作。


中国的医疗器械监管部门也在不断加强这方面的工作。现在已经发布了《上市许可持有人个例医疗器械不良事件收集和报告指导原则(征求意见稿)》、《医疗器械不良事件监测工作检查指导原则(征求意见稿)》、《医疗器械不良事件重点监测工作指导原则(征求意见稿)》、《医疗器械不良事件报告范围指导原则(征求意见稿)》、《医疗器械不良事件监测工作指导原则(征求意见稿)》、《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》。但仅发布相关指南原则是不够的,还需要监管部门不断地去落实相关法规,这样才能更好的保障人民群众的健康。同时,医疗器械企业应从长远角度自常见加强医疗器械上市后随访工作,这样才能更好的应对新形势下的法规要求。


同时,我们也可以看出在医疗器械监管领域我国与美国的巨大差距。从发现问题到最终解决问题,FDA历时将近14年的时间。最终从产品风险受益比的角度中止这类产品的上市销售。在这过程中,我们看到了FDA对医疗器械监管的持续动态过程,以及解决问题的科学态度。


作者:广州奥咨达医疗器械技术股份有限公司 临床研究事业部


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