【原创】创新性医疗器械临床试验相关探讨（二）：大体设计原则简要探讨

2019-09-27 16:05 阅读数：3489 标签：

创新医疗器械

随着国家经济的发展，大力鼓励创新，现阶段创新医疗器械蓬勃发展，出现了3D打印、新型材料植入物、新型药械组合器械等等创新类的产品。此类产品较既往器械创新程度较高，其在进行临床试验设计时，与寻常普通器械的验证型临床试验设计上存在较多出入。下面，就该类产品确证性临床试验设计时的大体设计原则进行相关简要探讨，以供参考。

确证性临床试验

确证性临床试验设计上，要从医学、统计、法规等多个方面进行考虑，因其整体临床试验设计直接涉及后续临床试验的合规性、可操作性及科学性。一个设计得再精妙的临床试验，如果远离法规，则失去了其用于医疗器械注册的意义。换而言之，即使临床试验成功，结果再漂亮，也无法使得器械通过审批。一个临床试验如果离开了可操作性，则可能会导致方案违背满天飞，最终导致临床试验失败。而一个临床试验，如果远离了科学性，则可能会导致结果没有意义，这样的临床试验结果有或无并没有什么差别。

因此，如何在医学、统计和法规之间做好平衡，是首先要考虑的。对于创新型医疗器械而言，更是需要寻找到合适的平衡点。

临床试验大体设计原则

医疗器械的临床试验大体设计原则在《临床试验医疗器械临床试验设计指导原则》中，基本已经涵盖周全。本文鉴于篇幅原因，不再赘述。但具体选取何种设计方式更为合适呢？是平行、交叉、配对还是单组？是非劣还是优效？

在选取何种设计方式上，首先要考虑医疗器械本身。产品本身的属性是何种，适用的人群和疾病是什么，创新点又是怎样的等，均需要考虑。只有在深入了解产品自身后，临床试验设计方可进行。因为脱离了产品本身的临床试验时没有任何意义的。

3.1 是否需要对照

对于创新程度一般的治疗型产品而言，若其创新点带来的风险点较少，与已上市产品或标准治疗相比，仍具有可比性，此时我们优先考虑设置对照组的方式进行临床试验设计。此时，可根据产品的特性进行平行、交叉或配对设计。进行对照的好处在于，既符合法规的相关要求（对于治疗类产品，选择阳性对照时，优先采用疗效和安全性已得到临床公认的已上市同类产品。如因合理理由不能采用已上市同类产品，可选用尽可能相似的产品作为阳性对照，其次可考虑标准治疗方法），也可以规避由于单组（SAT，Single Arm Trial）设计带来的固有偏倚，更具有说服力。

对于高度创新的治疗型医疗器械而言，因其与已上市器械或常规治疗方式相比，治疗方式过于悬殊，所以设置对照较难实行。此时可根据产品自身特性，选择合适的设计方式，如进行单组目标值设计。根据目前已公开发布的相关审评报告，部分高度创新的医疗器械采用了单组目标值设计，如植入式左心室辅助系统、经导管主动脉瓣膜系统、左心耳闭合系统等。但需要说明的是，进行单组目标值设计时需尽量与国家局进行相关沟通，以免出现不合规情形；其次，此类高度创新类产品如在设计前碰巧有同品种器械已上市，此时再用单组目标值设计则会存在较高风险，主要原因在于：设置对照不可行变为了设置对照可行。

3.2 非劣还是优效

非劣与优效设计，首先要考虑产品自身特性。采取非劣效设计因其预期结果成功率高，往往会被列为优先考虑的范畴，但采取此类设计时需要十分谨慎。如果此创新类产品自身定位且预期就是比市面上在销售的相似产品更加有效，而非更安全或更经济或其他定位的话，采取非劣效设计则需要十分谨慎。因一般临床试验设计上，往往采取有效性指标作为主要评价指标，产品自身的定位就是比已上市同类产品效果更好（如果治疗效果仍有提升空间），如采取非劣效设计则可能会导致虽然试验结果“成功”，但是却无法通过注册，造成事实上“失败”。需要注意的是，对于高度成熟的技术或器械，如在临床治疗上已无法再进一步提高（如均是99%--100%的临床治愈率），虽有创新，但进行非劣效设计亦是可行的。因此，建议创新器械在进行非劣效设计前，充分与国家局进行深入探讨。

优效性设计因其样本量较少（相对于非劣效设计），更符合临床医师的临床试验设计认知，且试验结果可以证明较已上市产品/标准治疗更为优秀，因此深受申办方和临床专家青睐。但此类设计因其预期成功可能性较非劣效性设计低，不建议作为注册型医疗器械临床试验首要考虑。另外，若该类产品适用的病种治疗成功率已足够高（标准治疗为100%），采取优效性临床试验设计，则难以达到预期结果，导致原本优秀的器械却得不到获批。

但是需要具体问题具体分析，不可一概而论。对于安慰剂对照组设计而言，优效性设计是必须的；对于某些法规中已经硬性规定的器械而言，优效性设计则可能是唯一选择，如《3D打印患者匹配下颌骨假体注册审查指导原则（征求意见稿）》中描述到：“对患者匹配下颌骨假体应设立阳性对照，参照随机、平行、对照的前瞻性临床试验原则，进行临床试验设计。不同于常规标准化产品，鉴于“患者匹配”的动态设计原理，并且随患者序贯入组而产生设计开发的病患间“迭代改进”，临床试验应设计为优效性检验”。

总结

由上述可见，在进行整体设计时，需要对产品的定位、医学临床、统计和法规的深入了解，缺一不可。采取何种设计需要从多个方面进行思考后，方可决定。因为缺少任何一个环节的考虑，都可能会导致临床试验设计时考虑不周，进而导致临床试验整体失败。对创新类医疗器械而言，更需要专业的把握。创新器械有较多的创新点，使得既往相关临床试验经验不具备参考性，因此在设计时更需谨慎。

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作者：奥咨达医疗器械服务集团临床研究事业部