【原创】医疗器械临床试验期中分析疑问解答

2019-04-23 09:24 阅读数：5149 标签：

什么是期中分析

通常情况下，统计分析是在所有受试者完成随访、完成数据清理后进行的。但是有时候申办方、研究者希望在入组过程中就对产品进行有效性、安全性的评价，期中分析就因此出现了。

期中分析可能由于以下情况提前结束试验：

1)发现试验产品有效

2)发现即使继续试验也无法证明试验产品有效；

3)发现不可接受的不良反应等安全性原因；

4)试验入组过慢以致试验难以承受；

5)医学的最新进展足以说明当前的临床试验试验没有必要继续或者不伦理；

6)试验中出现了灾难性的错误执行行为。

本文将重点从有效性的角度解释期中分析的有关疑问。

期中分析需要注意什么

1. 期中分析的计划需要在方案中定义

临床试验的任何统计分析都需要严谨、科学，所以期中分析不能随性而为，是需要在方案中准确定义和执行的。方案中应当对期中分析的主要评价指标、期中分析次数、时间点、假设检验类型、α的调整方法等重要内容进行详细地规定[1]。

2. I类错误α的调整

打个比方，做一道满分100分的数学题，要求整道题被扣的分不能超过5分。增加期中分析就好比这个数学题分成2个小题，如果每个小题都被扣掉5分，那么整道数学题就被扣了10分（I类错误膨胀不是累加的关系，此处只是举个例子便于理解），显然这是不能接受的。我们应当将5分分配到每个小题，比如每小题各2.5分。分配的方法有Pocok、O’Brien-Fleming、Peto等，可以按照题目的难易程度等实际情况选择最适合自己的方法。

统计推断的结果并不是万无一失，它可以接近真相，但并不完全是真相本身，所以其结果也有可能是不准确的。我们允许统计推断的结果犯错，能接受的一次犯错的概率通常为0.05（本文均指双侧）。一个试验总的犯错概率为0.05，如果每一次分析都用0.05，会导致一种现象叫I类错误膨胀，总的犯错概率大于0.05。我们不能接受每一次分析犯错的概率都是0.05，所以为了保证总的犯错概率是0.05，就需要对每一次分析犯错的概率进行调整。如上文的例子，α调整的方法有Pocok、O’Brien-Fleming、Peto等。

3. 设立独立数据监察委员会（iDMC）

如果一个随机双盲试验需要进行期中分析，根据期中分析的结果决定是否继续试验。因此期中分析必须要进行揭盲，但是揭盲会释放组别信息，为了最大程度上降低期中分析的过程和结果对后续临床试验的影响，避免产生无法评估的偏倚，所以盲底的信息、期中分析数据、具体结果肯定是不能让申办方、研究者、CRO获知。因此期中分析需要由独立的组织来进行，这就是iDMC在期中分析中起到的作用。

iDMC成员有iDMC主席、临床医学专家、生物统计学专家、医学伦理学家、流行病学家，另外设立支持小组对iDMC的工作提供支持和保障，例如独立的统计师对数据进行分析、iDMC秘书、后勤等。由主席及其iDMC成员撰写iDMC章程，章程是iDMC开展工作的指南、计划和标准操作程序，与方案、SAP同样重要[1]。

期中分析的数据由数据管理员提供，盲底由产生盲底的统计专家或中央随机系统提供，统计分析由独立的统计师负责，该统计师独立于申办方和研究者。期中分析的统计分析报告会递交给iDMC，由iDMC作出决策[1]。

iDMC提供的期中报告通常分为两部分：①公开部分，包括入组情况、脱落率等不会对以后试验实施造成影响的内容，可以提供给申办方、研究者等研究相关人员；②保密部分，该部分会显示组间比较的结果、AE和SAE的详细信息等仅限于iDMC成员可读。最终iDMC作出“继续试验”、“调整方案后继续试验”、“终止试验”的决策[1]。

iDMC是一个重要的组织，在临床试验和期中分析中起到非常重要的作用，其人员组成、工作职责、组织方式、操作程序等有比较严格的要求，实际操作中应遵守。详细的iDMC介绍及要求可以参考《临床试验统计学》。

医疗器械临床试验期中分析的风险提示

1. 成本

在医疗器械临床试验中，期中分析的多数目的是有效性的评价达到要求而提前终止试验。大部分医疗器械临床试验入组、随访周期相对较短，而进入期中分析阶段会暂停入组，期中分析过程涉及数据管理、统计分析、报告和决策，这些工作如果顺利进行，所花费的时间至少也要三个月，但是一般情况下并不会这么顺利，可能这三个月还会入组不少的受试者。另外设立iDMC也需要支付会议费、委员会成员的薪酬等等费用。

2. 统计要求

关于把握度（又称检验效能）：在进行样本量估算时，有一个统计参数叫把握度或检验效能，通常设置为80%以上，可以粗略理解为临床试验的主要评价指标的评价达到统计学要求的把握为80%。在治疗效应稳定的情况下，样本量越大，把握度越高。

打个比方，比如有一位优秀的同学准备期末考试，为了能考95分，他会把这个学期学习的内容全部复习一遍，这时候他可能有80%的把握考到95分。但是如果他只复习了一半的知识，这个时候考到95分的把握将远低于80%。同理，当受试者全部入组、随访完成后进行末次分析，此时把握度可能是80%。但是如果入组了一半的受试者而进行期中分析，此时把握度将远低于80%。

所以期中分析达到有效性安全性评价统计学要求的可能性难度会有所增加。

关于I类错误α：回到2.2中描述的数学题的例子，假设我们将5分平均分配给每个小题各2.5分（类似Pocok法），如果第一小题被扣了2.5分，那么第二小题最多只能被扣2.5分。换句话说，期中分析没有达标，意味着已经被扣掉了2.5分，如果试验继续进行，第二小题也得继续做，但是第二小题犯错的空间只有2.5分，及格的难度可能会增加。

综合来看，期中分析是成本与风险的博弈。是按部就班地完成入组进行期末分析，还是面对更加严格的统计学要求，通过期中分析提前终止试验从而节约时间、金钱，是临床试验各方都需要认真考虑的事情。

作者：广州奥咨达医疗器械技术股份有限公司生物统计部

参考文献

[1] 陈峰, 夏结来, 刘玉秀, 等. 临床试验统计学[M]. 2018.