辅助生殖类产品临床试验系列专题（三）—— ART 用Ⅲ类医疗器械临床试验设计考量

2018-12-27 09:23 阅读数：5271 标签：

ART医疗器械中大多数的液体类产品均为Ⅲ类医疗器械，主要分为培养液和保存液两大类产品。

其中辅助生殖培养液（assisted reproduction medium）是用于配子和胚胎的准备、培养、转移和存储的过程。根据胚胎发育的各个阶段，又分为卵裂期胚胎培养液（Cleavage Medium）和囊胚培养液（Blastocyst Medium）。卵裂期胚胎培养液是用于人类卵母细胞受精后至培养至第三天的液体，是为受精卵分裂提供必要的营养物质和生长发育环境。而囊胚培养液则是用于第三天卵裂期胚胎发育至囊胚期所需要的液体，是为囊胚形成提供必要的营养物质和生长发育环境。

胚胎/囊胚冷冻和解冻保存液（Embryo/Blastocyst Cryopreservation solutions）则是用于配子和胚胎冷冻/解冻的液体，可用于程序化及玻璃化冷冻和解冻。根据胚胎发育的各个阶段，又分为胚胎冷冻/解冻液（Embryo Freezing/Thawing Solution）和囊胚冷冻/解冻液（Blastocyst Freezing/Thawing Solution）。胚胎冷冻/解冻液是用于受精卵和卵裂期胚胎的冷冻保存和在冷冻状态下的受精卵和卵裂期胚胎解冻的液体。而囊胚冷冻/解冻液则用于囊胚的冷冻保存和在冷冻状态下囊胚的解冻时所用的液体。

本文针对ART用医疗器械中这两大类产品的临床试验方案中常见的试验设计要点进行简要概述，以期为该类医疗器械临床试验方案设计提供参考。

ART用Ⅲ类医疗器械临床试验过程中需考虑的要素：

明确临床试验目的

ART用Ⅲ类医疗器械在其临床试验过程中，我们往往会更关注该类试验器械的疗效是否满足临床使用需要，并在此基础上同时确认该类试验器械的安全性。所以我们临床试验的目的是首先验证该类医疗器械的疗效（主要评价指标为有效性指标），并同时评估其安全性。

确定该类医疗器械的适用范围（预期使用人群）

即根据该类医疗器械临床试验的预期使用目标人群，确定研究总体。ART用Ⅲ类医疗器械的预期使用人群可选择需进行辅助生殖治疗（胚胎或囊胚培养、胚胎或囊胚冷冻复苏）的患者，其中可包括体外受精-胚胎移植（In Vitro Fertilization and embryo transfer；IVF-ET）的患者和卵胞浆内单精子显微注射（Intracytoplasmic sperm injection；ICSI）治疗的患者等。

确定临床试验设计类型和比较类型

ART用Ⅲ类医疗器械临床试验设计类型可为：前瞻性、多中心、分层区组随机、不完整设盲、平行阳性对照。

前瞻性是采用以现在为起点追踪到将来的研究方法；

多中心指的是选择3家或以上临床试验中心开展该临床试验；

随机方式可采用随机信封或中央随机系统对筛选成功的受试者进行随机分组；

分层区组是为了保证患者被随机分组后，这些因素能够平衡分布，试验组和对照组患者基线资料具有可比性；

不完整设盲指的是由于试验用医疗器械与对照用医疗器械外观不同，无法对实验室操作人员设盲，但考虑到临床医师和受试者不会直接参与辅助生殖临床试验的实验室操作过程，因此可对临床医师和受试者设盲；

平行阳性对照指的是ART用胚胎/囊胚培养液和保存液在国内已有同类产品上市，所以我们可优先选择已经上市注册的同类产品作为对照品。

同时，为了验证ART用Ⅲ类医疗器械的有效安全性，我们可设定为临床试验比较类型是确认试验器械的疗效（有效性）是否非劣效于（针对于主要评价指标）已经上市的同类产品。

受试者选择

受试者选择，是指制定受试者选择标准，即受试者纳入和排除标准。

纳入标准主要考虑受试对象对总体人群的代表性（如适应证、受试者年龄范围等），纳入标准是指受试者能够入组的基本条件。而排除标准目的在于规范受试者的同质性，是指在符合纳入标准基础上的其他不满足试验要求的特殊情况。如妊娠期妇女、严重肝肾功能不全的患者、肿瘤病人行放化疗治疗和未签署知情同意书等，这些均应列入排除标准。排除标准是纳入标准的补充，而非其对立面或相反面。

ART用Ⅲ类医疗器械临床试验受试人群：

受试者纳入标准，包括但不限于：

1、年龄在 20~35 岁的不孕症患者（范围可根据临床具体情况酌情增减，包括是否为新鲜或冻融，胚胎或囊胚，培养液或冷冻复苏液等），对其促排卵治疗反应良好；2、原因不明性不孕症或免疫性不孕症的患者，包括原因不明的多次IVF失败（超过3次以上）；3、因各种原因需暂缓卵裂期胚胎移植但并不放弃新鲜胚胎移植的患者（囊胚培养液）；4、保存IVF周期中多余优质胚胎（胚胎冷冻/解冻液）；5、女方为输卵管性不育症的患者，常见的原因为输卵管炎症、输卵管周围病变、输卵管妊娠术后、输卵管结扎或化学药物粘堵绝育后和输卵管发育不良等；6、女方卵巢因素包括排卵功能异常、多囊卵巢综合征（PCOS）、卵巢储备低下的患者；7、男性因素的不育症的患者，指男性因素如少、弱、畸形精子或复合因素的男性原因的不育症，经精子富集洗涤后的宫腔内人工授精或结合使用超排卵技术后仍未能获得妊娠的患者；8、夫妇双方采用自体生殖细胞进行辅助生殖的受试者；9、夫妇双方签署知情同意书。

受试者排除标准，包括但不限于：

1、年龄＞40岁的不孕症患者；2、胚胎植入前行遗传学诊断筛查的患者；3、取卵当日因男方因素冻存卵母细胞的患者；4、女方有输卵管病变（输卵管积液）、子宫腔病变（宫腔积液）、子宫内膜病变（严重的子宫腺肌症）的患者；5、女方有合并未控制的内科疾病（包括严重的肝肾功能不全等）；5、B 超或宫腔镜检查提示宫腔条件欠佳、子宫内膜病变及厚度＜8mm（子宫内膜薄）的患者；6、已知的化疗或放疗病史；7、夫妇双方任何一方曾生育过有基因缺陷或染色体异常疾病的胎儿或不良孕产史；8、夫妇双方任何一方具有吸毒史；9、女性受试者处于妊娠期、哺乳期或存在妊娠禁忌证；10、已知的因任何原因拒绝或无法依从方案要求（包括计划的临床访视和检查）。

临床主要评价指标的确立

在临床试验过程中，由于我们会更关注该类试验器械的疗效是否满足临床使用的需要，所以我们设立的临床主要评价指标往往是有效性评价指标，如胚胎/囊胚的复苏率，临床妊娠率或者植入率等。但需要注意的一点，即不管怎样设定，除了可以验证该类医疗器械的临床效果外，临床试验还应符合其三大基本原则，即科学、合理和可操作性，避免样本量过大或过小所导致的不合理和不可操作性。

受试者胚胎和囊胚的选择

ART用Ⅲ类医疗器械在其临床试验过程中，除了受试者的选择外，还涉及到受试者胚胎或者囊胚的选择，此部分内容在下个专题我们再重点阐述。

样本量估算及分配标准

临床试验的样本量估算是指在确定的Ⅰ类错误和Ⅱ类错误的可能性下，基于预期效应值和变异观察到某种关联所需要的受试者数量。

ART用Ⅲ类医疗器械临床试验样本量相关的要素，除了前面我们提到的临床试验的设计和比较类型、具体的主要评价指标外，还应包括主要评价指标的一些相关参数（如预期有效率、均数、标准差等）。由于该类临床试验常见的比较类型为非劣效性检验，因此我们考虑α为单侧的0.025，1-β为80%，脱落率设定为20%。再者，界值的制定也尤为重要，界值需要临床专家和生物统计师共同参与制定，它是试验组与对照组之间相差的临床上可接受的最大值，也是需要达到临床要求的最低效应值。

以上是我们进行样本量估算的常见的要素，但考虑到ART用Ⅲ类医疗器械的特殊性，在进行样本量估算的同时也需要设定样本量的分配标准。如分别进行IVF-ET和ICSI不同的两种治疗方式的患者的范围。

临床试验涉及的伦理问题及知情同意书的签署

最后，由于ART用Ⅲ类医疗器械临床试验的安全性不仅影响患者本人，更重要的是有可能影响患者后代的发育和健康安全，所以在该类临床试验中所涉及的伦理问题也不容忽视。其中包括：1、不孕不育夫妇对实施人类辅助生殖技术过程中获得的配子、胚胎拥有其选择处理方式的权利；2、综合考虑病人的各项因素后，研究者应告知患者目前除临床试验研究外可供选择的其他治疗手段、利弊及其所承担的风险，并在患者充分知情的情况（签署知情同意书）下，提出符合临床医学诊治指征的选择和治疗方式；3、ART用Ⅲ类医疗器械临床试验必须在夫妇双方自愿同意并签署书面知情同意书后方可实施；4、接受ART用Ⅲ类医疗器械临床试验的夫妇在任何时候都有权提出中止临床试验，且不会影响对其今后的治疗；5、保密原则；6、保护后代等伦理原则。

作者：罗斐广州奥咨达医疗器械技术股份有限公司医学部

参考文献：

1、国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心, 医疗器械临床试验设计指导原则, 2018.

2、庄广伦,周灿权,梁晓燕. 现代辅助生育技术, 人民卫生出版社, 2005.

3、中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会, 人类辅助生殖技术和人类精子库伦理原则, 2003.

专题回顾

辅助生殖类产品临床试验系列专题（一）器械篇

辅助生殖类产品临床试验系列专题（二）——ART医疗器械注册情况和法规监管动态