国家药监局公开征求《椎体成形球囊扩张导管注册技术和人工关节置换术用聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥注册技术》意见

2018-11-28 10:18  阅读数:1186 标签:NMPA,医疗器械注册

关于公开征求《椎体成形球囊扩张导管注册技术审查指导原则(征求意见稿)》意见的通知  



2018-10-25 10:00  

各有关单位:

  为规范椎体成形球囊扩张导管产品的注册申报和技术审评,提高技术审评工作效率,统一审评尺度,根据原国家食品药品监督管理总局2018年度医疗器械注册技术指导原则制修订计划的有关要求,我中心组织起草了《椎体成形球囊扩张导管注册技术审查指导原则》。经文献汇集、调研讨论,形成征求意见稿(附件1)。

  为使该指导原则更具有科学合理性及实际可操作性,即日起在我中心网上公开征求意见,衷心希望相关领域的专家、学者、管理者及从业人员提出意见或建议,推动指导原则的丰富和完善。

  请将意见或建议填写至反馈意见表(见附件2)以电子邮件的形式于2018年11月25日前反馈我中心审评四部。

  联系人:阿茹罕 翟豹

  电话: 010-86452824、010-86452828

  电子邮箱:ahr@cmde.org.cn

                         zhaibao@cmde.org.cn

  附件:1. 《椎体成形球囊扩张导管注册技术审查指导原则(征求意见稿)》

     2. 《椎体成形球囊扩张导管注册技术审查指导原则(征求意见稿)》反馈意见表


国家食品药品监督管理总局

医疗器械技术审评中心 

2018年10月25日

 



关于公开征求《人工关节置换术用聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥注册技术审查指导原则(征求意见稿)》意见的通知  



2018-10-25 10:00  

各有关单位:

  为规范人工关节置换术用聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的注册申报和技术审评,提高技术审评工作效率,统一审评尺度,根据原国家食品药品监督管理总局2018年度医疗器械注册技术指导原则制修订计划的有关要求,我中心组织起草了《人工关节置换术用聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥注册技术审查指导原则》。经文献汇集、调研讨论,形成征求意见稿(附件3)。

  为使该指导原则更具有科学合理性及实际可操作性,即日起在我中心网上公开征求意见,衷心希望相关领域的专家、学者、管理者及从业人员提出意见或建议,推动指导原则的丰富和完善。

  请将意见或建议填写至反馈意见表(见附件4)以电子邮件的形式于2018年11月25日前反馈我中心审评四部。 

  联系人:张家振 翟豹

  电话: 010- 86452803、010-86452828

  电子邮箱:zhangjz@cmde.org.cn

                         zhaibao@cmde.org.cn

  附件:3. 《人工关节置换术用聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥注册技术审查指导原则(征求意见稿)》

     4. 《人工关节置换术用聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥注册技术审查指导原则(征求意见稿)》反馈意见表


国家食品药品监督管理总局

医疗器械技术审评中心 

2018年10月25日

 


附件1

椎体成形球囊扩张导管注册技术审查指导原则

(征求意见稿)

 

本指导原则旨在指导和规范椎体成形球囊扩张导管(以下简称球囊扩张导管)产品的注册申报工作,帮助申请人理解和掌握该类产品的原理/机理、结构、主要风险、性能、预期用途等内容,用来指导申请人准备和撰写申报资料。同时也可以用于帮助审评人员把握技术审评工作基本要求和尺度,对产品安全性、有效性做出系统评价。

本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认知水平和现有产品技术基础上形成的。因此,相关人员参考时应注意其适宜性,密切关注适用标准及相关技术的最新进展,考虑产品的更新和变化。随着对产品理解的不断深入,本指导原则相关内容也将适时进行调整。

本指导原则不作为法规强制执行,如有能够满足法规要求的其他方法也可以采用,但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

一、适用范围

本指导原则适用于经皮椎体后凸成形术(Percutaneous KyphoplastyPKP)中使用的球囊扩张导管的注册申报。

根据《医疗器械分类目录》(2017版),分类编码为04-17-01。管理类别为III类。用于骨折的复位和/或在椎体松质骨内的形成可供填充物填充的空腔,恢复椎体高度。该产品只作为手术工具使用,不可用于植入。

本指导原则不适用于植入类型的囊袋以及金属机械结构的撑开器。

二、技术审查要点

(一)产品名称要求

球囊扩张导管产品的命名应采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称,或以产品结构和预期目的为依据命名,应符合《医疗器械通用名称命名规则》(国家食品药品监督管理总局令第19号)等相关法规的要求。

(二)产品的结构和组成

椎体扩张球囊导管主要由囊体、显影环、外管、内管、连接件、单向阀(若适用)、导丝组成;部分球囊扩张导管可包含预置支撑丝,支撑丝由螺纹帽和导丝组成(见图1)。


 1   椎体扩张球囊导管结构示意图

1.囊体  2.显影环  3.外管  4.内管  5.连接件

6.支撑丝/导丝7. 单向阀/鲁尔接头(若适用)

          

图2  球囊撑开后的型式

导管可为不锈钢材料或高分子材料,显影环多为铂铱合金,鲁尔接头、Y型连接器的材料为聚碳酸酯(PC)等高分子材料。球囊的材料为聚氨酯(PU)。需明确各组件材料牌号。

(三)产品工作原理/作用机理

球囊扩张导管通过经皮穿刺建立椎体的工作通道,通过该通道将球囊扩张导管置于椎体内,将球囊充压装置的锁定接头与球囊扩张导管的单向阀/鲁尔接头连接,用球囊充盈装置为球囊进行充压,实现球囊在椎体内逐渐扩张,从而撑开两侧椎体,建立注入骨水泥的空腔。产品为一次性使用,灭菌包装。

(四)注册单元划分的原则和实例

球囊扩张导管可单独申报;也可与为完成同一个手术目的而配合使用的工具组合作为同一注册单元申报。

(五)产品适用的相关标准

产品适用的相关标准如表1所示。

相关产品标准

标准号

标准名称

GB 4234-2003

《外科植入物用不锈钢》

YY/T 0294.1-2016

《外科器械金属材料第1部分:不锈钢》

GB 18279.1-2015

《医疗保健产品灭菌环氧乙烷第1部分:医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求 

GB 18280.1-2015

《医疗保健产品灭菌辐射第1部分:医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》

GB/T 191-2008

《包装储运图示标志》

GB/T 1962.1-2015

《注射器、注射针及其他医疗器械6%(鲁尔)圆锥接头第1部分:通用要求》

GB/T 1962.2-2001

《注射器、注射针及其他医疗器械6%鲁尔(圆锥)接头第2部分:锁定接头》

GB/T 10610-2009

《产品几何技术规范(GPS) 表面结构轮廓法评定表面结构的规则和方法》

GB/T 14233.1-2008

《医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分:化学分析方法》

GB/T 14233.2-2005

《医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分:生物学试验方法》

GB/T 16886.1-2011

《医疗器械生物学评价第1部分:风险管理过程中的评价与试验》

GB/T 16886.5-2003

《医疗器械生物学评价第5部分体外细胞毒性试验》

GB/T 16886.7-2001

《医疗器械生物学评价第7部分:环氧乙烷灭菌残留量》

GB/T 16886.10-2005

《医疗器械生物学评价第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验》

GB/T 19633.1-2015

《最终灭菌医疗器械包装第1部分:材料、无菌屏障系统和包装系统的要求》

GB/T 19633.2-2015

《最终灭菌医疗器械包装第2部分:成形、密封和装配过程的确认的要求》

YY/T 0149-2006

《不锈钢医用器械耐腐蚀性能试验方法》

YY/T 0316-2016

《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》

YY/T 0285.1-2004

《一次性使用无菌血管内导管第1部分:通用要求》

YY/T 0285.4-1999

《一次性使用无菌血管内导管第4部分:球囊扩张导管》

YY/T 0466.1-2016

《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分:通用要求》

YY/T 0806-2010

《医用输液、输血、注射及其他医疗器械用聚碳酸酯专用料》

:正文中引用的上述标准以其标准号表述。

上述标准包括了产品技术要求中经常涉及到的标准。不包括根据产品的特点所引用的一些行业外标准或其他标准。

(六)产品的适用范围/预期用途、禁忌症

产品的适用范围应与申报产品的性能、功能相符,并应与临床评价资料结论一致。

适用范围:

用于经皮椎体后凸成形术,配合椎体扩张球囊成形手术工具,通过球囊扩张骨质疏松塌陷部位,建立骨水泥注入空腔。该产品只作为手术工具使用,不可用于植入。

相对禁忌症:

PKP的手术禁忌症,包括:1)与椎体压缩骨折无关的神经压迫引起的根性痛;2)脊柱骨折或肿瘤进入硬膜外腔造成椎管容积变小者;3)严重的椎体骨折、椎体高度丢失70%以上,比较难以治疗者;4)稳定性骨折无疼痛已超过2年者;5)需同时治疗3个以上阶段者;6)胸腰椎爆裂骨折。

绝对禁忌症:1)出血性疾病或可能增加出血可能性的治疗;2)患者对手术器械有已知严重过敏反应;3)椎弓根骨折。

(七)产品的研究要求

1.产品性能研究                                           

应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求的编制说明,包括功能性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标的确定依据,所采用的标准或方法,采用的原因及理论基础。

虽然目前还没有完全适用于椎体成形球囊扩张导管的国家标准和行业标准,但是可以参照类似产品和相关产品的国家标准和行业标准,并结合实际使用情况制订相应的产品技术指标。例如可参照 YY/T 0285.4-1999   《一次性使用无菌血管内导管第4部分:球囊扩张导管》制订检验项目。由于两者适用范围,注册人还应根据申报产品工作原理、使用环境及产品特点制定性能指标。

可从以下几个方面对产品的性能研究:

工作压力:球囊在实际使用过程中,压力表所显示的压力值;

充盈压力:球囊装配后,整体在工装内充盈时所承受的压力值;

额定充盈压力(MRIP)(psi):球囊装配后,整体在匹配工装内承受最大压力下,保持一定时间,各连接处应无阻塞、泄漏现象,各零件应无阻塞、爆裂等现象,该压力值即为最大额定充盈压力,该值一般不得低于300psi

球囊爆裂压力(Rated Burst PressureRBP)(psi):99.9%的球囊在无约束状态下进行充压,在95%的置信度内可存活的压力。注册申请人可根据产品实际情况制定安全系数,若产品在安全系数范围内还未曾爆裂,可不规定该参数。

×100%

插入力:球囊扩张导管在未充盈状态下通过工作套管插入所需的力。

鲁尔接头同Y型连接头间的扭转强度:鲁尔接头与Y型连接头连接处的抗扭转性能。

最大充盈容积(MIV)(cc):球囊发生失效之前可达到的最大容积。

疲劳性能:球囊扩张导管在从其额定最大充盈容积重复充盈和卸压时的疲劳性能。对于在同一台手术中需要重复使用的球囊扩张导管,提交使用次数验证资料。

注册申请人还可以根据产品具体的性能要求以及对产品认知水平的提高,补充其他性能研究资料。

2.生物相容性评价研究

1)预期与人体接触的部分,均需要进行生物相容性评价,必要时进行生物学试验。

2)实施或豁免生物学试验的理由和论证可参照《医疗器械生物学评价和审查指南》(国食药监械[2007]345号)中相关要求。

3.灭菌工艺研究

对于经辐照灭菌的产品,需明确辐照剂量及相关的验证报告,具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准。应对辐照灭菌工序对于高分子部件性能的影响进行评价,并提供验证性能的确定依据、验证方案及报告,以及接受指标的确定依据。

对于经环氧乙烷灭菌的产品,需提供灭菌结果确认和过程控制报告,具体可参照GB 18279系列标准。4.产品有效期和包装研究

1)申请人应提交产品有效期研究确认资料,依据国标《无菌医疗器械包装试验方法第1部分:加速老化试验指南》(YY/T 0681.1)对产品(包括包装)采用加速老化试验和实时老化试验的方式验证其有效期。产品的实时稳定性试验和加速稳定性试验应同时进行。如果首次注册时提交的是加速老化验证资料,申请人应继续实时稳定性试验。当加速老化试验结果与其不一致时,应以实时稳定性试验结果为准。

2)申请人应提交包装研究资料,依据有关国内、国际标准进行(如GB/T 19633.1GB/T 19633.2ISO 11607ASTM F2475ASTM D4169等)对包装进行分析研究和评价。直接接触产品的包装材料的选择应至少考虑以下因素:包装材料的物理化学性能;包装材料的毒理学特性;包装材料与产品的适应性;包装材料与成型和密封过程的适应性;包装材料与灭菌过程的适应性;包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护;包装材料与使用者使用时的要求(如无菌开启)的适应性;包装材料与标签系统的适应性;包装材料与贮存运输过程的适应性。

3)根据《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则(2017年修订版)》的要求,无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验,注册申请人均需在试验方案中设定检测项目、检测方法及判定标准。检测项目包括产品自身性能检测和包装系统性能检测两方面。前者需选择与医疗器械货架有效期密切相关的物理、化学检测项目,涉及产品生物相容性可能发生改变的医疗器械,需进行生物学评价。如适用,可采用包装封口完整性检测用于替代无菌检测。后者则包括包装完整性、包装强度和微生物屏障性能等检测项目。其中,包装完整性检测项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等;包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验和模拟运输试验等。

(八)产品的主要风险

1.产品的风险管理报告应符合YY/T0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的有关要求,判断与产品有关的危险(源),估计和评价相关风险,控制这些风险并监视控制的有效性。注册申请人提供注册产品的风险管理报告应扼要说明:

1)在产品的研制阶段,已对其有关可能的危险(源)及产生的风险进行了估计和评价,并有针对性地实施了降低风险的技术和管理方面的措施。

2)在产品性能测试部分中验证了这些措施的有效性,达到了通用和相应专用标准的要求。

3)对所有剩余风险进行了评价。

4)全部达到可接受的水平。

5)对产品的安全性的承诺。

2.风险管理报告的内容至少包括:

1)产品的风险管理组织。

2)产品的组成及适用范围。

3)风险报告编制的依据。

4)产品与安全性有关的特征的判定。

注册申请人应按照YY/T 0316附录C《用于识别医疗器械与安全有关特征的问题》给出的34条提示,对照产品的实际情况作出针对性的简明描述。

注意:产品如存在34条提示以外的可能影响安全性的特征,也应作出说明。

5对产品的可能危险(源)、可预见的事件序列和危险情况的判定。

注册申请人应根据产品特点,根据YY/T 0316附录E《危险(源)、可预见的事件序列和危险情况示例》和附录I《生物学危险(源)的风险分析过程指南》的提示,对危险(源)、可预见的事件序列、危险情况及可发生的伤害作出判定。

6风险可接受准则:降低风险的措施及采取措施后风险的可接受程度,是否有新的风险产生。

7风险控制的方案与实施、综合剩余风险的可接受性评价及生产和生产后监视的相关方法,可参考YY/T 0316的附录《风险管理计划》、G《风险管理技术资料》、J《安全信息和剩余风险信息》。

表2 产品主要初始危险因素

 

通用类别

初始事件和环境示例

不完整的要求

设计参数不恰当:产品耐压和耐疲劳性能差、连接不牢固,均可能导致手术无效或对使用者或患者造成机械损伤;

不完整的要求

性能要求不恰当:性能参数与实际使用情况不匹配,导致机械损伤。

与人体直接接触部件材料的生物安全性问题。

服务中的要求不恰当:使用说明书未对球囊扩张导管进行说明,球囊扩张导管不能正常使用。

产品货架寿命不恰当:在标识的灭菌有效期前,已无法保证产品的无菌。

制造过程

制造过程的控制不充分:生产过程关键工序控制点未进行监测,导致球囊扩张导管不合格。

供方的控制不充分:外购、外协件供方选择不当,外购、外协件未进行有效进货检验,导致不合格外购、外协件投入生产。

灭菌服务方控制不充分:未按照经确认的灭菌参数进行灭菌,导致灭菌失败。

运输和贮藏

不恰当的包装:产品防护不当导致产品运输过程中损坏或无菌失效。

不适当的环境条件:产品存放于极端恶劣的环境条件中,如不干净的仓库,长时间高温/低温、高湿的环境,造成产品受到污染。

清洁、消毒和

灭菌

清洁执行不恰当:未对产品清洁工艺进行确认或未按照确认过的参数进行清洁,导致清洁不彻底,产品有污染。

灭菌执行不恰当:未按要求对产品进行灭菌,或未达到灭菌效果。

灭菌后未按照要求进行解析,导致产品环氧乙烷残留量超标,对人体造成伤害。

处置和废弃

没提供信息或提供信息不充分:未在使用说明书中对产品处置和废弃方法进行说明,或信息不充分

材料

生物相容性:与人体接触的导管部分或其他部件选择不当可致过敏等反应。

人为因素

易混淆的或缺少使用说明书:如缺少详细的使用方法、缺少必要的警告说明;使用不适当的球囊规格;操作说明过于复杂,不易懂。

由缺乏技术的/未经培训的人员使用:使用者/操作者未经培训或培训不足,不能正确使用球囊导管。

表3 部分危险、可预见的事件序列、危险情况

和可发生的伤害之间的关系

 

危险

可预见的事件序列

危险情况

伤害

化学的

生产过程使用了加工助剂,注塑过程使用了工业脱模剂等,产品清洁不完全。

环氧乙烷残留

带有化学残留的产品使用于人体。

人体接触超出限值的环氧乙烷。

刺激患者中毒,引起炎症,伤害人体健康。

生物学的

(微生物污染)

灭菌效果不佳;包装材料不适合选用的灭菌方法,灭菌后材料老化;封口参数不合理,封口强度过低

有微生物污染的器械使用于人体

感染患者,进而感染与患者接触的人员

生物相容性

产品无良好的生物相容性;

与人体组织不相容的器械使用于人体

中毒、刺激、过敏等症状,伤害患者健康,严重时危及患者生命。

功能

球囊导管的耐压、耐疲劳性能、连接强度不够;产品在射线下无法探测;与其他器械匹配度差;器械尺寸设计不合理,达不到/超过病椎位置

医生无法使用器械,性能不合格的产品使用于人体

手术中断,延长手术时间;

损伤到患者肌肉、椎体等非预期部位;瘫痪

 

2、表3依据YY/T 0316的附录E提示性列举了椎体成形球囊扩张导管可能存在危险的初始事件和环境,示例性地给出了危险、可预见的事件序列、危险情况和可发生的伤害之间的关系,给审查人员予以提示、参考。

由于球囊扩张导管功能和结构的差异,本章给出的风险要素及其示例是常见的而不是全部的。上述部分只是风险管理过程的组成部分,不是风险管理的全部。注册申请人应按照YY/T 0316中规定的过程和方法,在产品整个生命周期内建立、形成文件和保持一个持续的过程,用以判定与医疗器械有关的危险、估计和评价相关的风险、控制这些风险并监视上述控制的有效性,以充分保证产品的安全和有效。

(九)产品技术要求应包括的主要性能指标

根据椎体扩张球囊导管的主要功能和预期用途,产品的技术指标主要包括产品的外观、尺寸、物理性能、化学性能和无菌性能等。不同注册申请人的产品参数根据设计要求可有所区别,并根据自身产品的技术特点制订性能指标要求,但不得低于相关强制性国家标准、行业标准的要求。

在技术要求中明确型号规格划分说明。

产品技术要求中规定的“性能指标”部分是否齐全,可以通过是否具有以下主要内容来进行判断:

1. 外观

2. 尺寸:导管有效长度、导管外径、球囊长度、标记带长度;支撑丝直径、长度;

3. 支撑丝/导针

表面粗糙度、连接牢固度、耐腐蚀性、配合性能;

4. 球囊导管的射线可探测性。

5. 化学性能:重金属,酸碱度,蒸发残渣,吸光度。

6. 物理性能

球囊导管的耐压性能:额定充盈压力;

连接部位连接牢固度/结合强度,如支撑丝连接牢固度、外层导管与Y型连接头的结合强度、内层导管与鲁尔接头间的结合强度、导针和导针帽间的结合强度等;

泄漏:球囊扩张导管的连接处或其他部分不应有液体泄漏。

7. 无菌产品:应无菌。环氧乙烷灭菌产品还应验证环氧乙烷残留量。

(十)同一注册单元内检验典型性产品确定原则和实例

椎体成形球囊扩张导管在同一注册单元内所检验的产品应为能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的典型产品。原则上不同型号的组件应分别选取典型性产品进行检验,应涵盖结构最复杂、功能最多、配置最齐全的规格。

(十一)产品生产制造相关的要求

1.根据产品设计方案,明确产品工艺流程,提交工艺流程图,明确特殊过程和关键工艺,提供特殊过程的确认资料以及关键工艺的验证资料。如:产品的主要工艺有机加工、注塑、清洗、组装、包装、灭菌等工序。如有外购组件,还需提供外购质量协议及验收标准等信息。

2.注册申请人应提交研制、生产场地的相关信息,如:场地平面图。如有多个研制、生产场地,应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

(十二)产品临床评价要求

注册申请人需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》(国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号附件)的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。

1.同品种医疗器械评价路径

应在满足注册法规要求的前提下,按照《医疗器械临床评价技术指导原则》进行同品种产品的临床数据对比、分析、评价,并按照《医疗器械临床评价技术指导原则》要求的项目和格式出具评价报告。

选择通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价,需首先将申报产品与一个或多个同品种医疗器械进行对比,证明二者之间基本等同。与同品种医疗器械进行对比的内容包括定性和定量数据、验证和确认结果,应详述二者的相同性和差异性,对差异性是否对产品的安全有效性产生不利影响,应通过申报产品自身的数据进行验证和/或确认,如申报产品的非临床研究数据、临床文献数据、临床经验数据、针对差异性在中国境内开展的临床试验的数据。

2. 临床试验评价路径

选择进行临床试验,则应严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验,并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。

境外注册申请人如有境外临床试验数据,可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关临床试验资料。

对于需要在境内开展临床试验的情况,开展临床试验研究前,制定临床试验方案时建议考虑以下因素:

(1)临床试验单元

根据申报产品结构特征、手术入路(单侧或双侧)、使用部位的不同,具体参考临床注册单元的划分。

(2)临床试验设计类型

为了保证试验结果的真实客观性和可比性,建议采用具有良好对照的前瞻性随机对照临床试验。如采用其他临床试验,例如部分随机试验(如试验组随机而对照组不随机等)、单组目标值等试验方法时,鉴于不同类型临床试验(临床研究)的数据质量及证据级别水平存在差异,申办者应提供充分的理由解释试验结果的客观性和真实性。

(3)入选标准

PKP主要用于病程在12个月以内的骨质疏松导致的压缩性骨折。

年龄范围:一般为60-80岁的患者;

性别:女性患者居多,适量引入男性患者;

骨骼情况:骨密度提示存在骨量丢失或骨质疏松(骨密度T值<-2.5),主诉有明显的腰背部疼痛,无神经压迫症状;体格检查提示病变部位与影像学所确定的节段一致;侧位X 线片提示椎体有楔形变;CT 提示椎体有新鲜骨折存在,且椎体后壁完整;MRI 提示新鲜单纯压缩骨折信号改变;

疾病原因:骨质疏松;

(4)排除标准

老年退变性脊柱侧凸及椎体后壁不完整患者;

伴有精神疾病或老年痴呆患者;

有手术禁忌者;

神经根因受压导致的腰痛;

伴有脊柱肿瘤的病理骨折;

⑥患者精神上无能力或者不能理解参与研究的要求;

⑦受试者合并的其他疾病限制其参加研究,不能依从随访或影响研究的科学性完整性,如患有风湿性关节炎、类风湿性关节炎患者

⑧拒绝签署知情同意书。

(5)受试者退出标准及退出受试者的处理

退出标准

①受试者撤回知情同意书;

②研究者认为不再适合继续进行临床试验者;

③受试者死亡;

④受试者失访;

⑤申办者要求终止试验。

退出受试者的处理

①尽可能记录最后一次生命体征、术后情况和局部体征检查、影像学资料和不良事件等;

②将终止试验的时间和原因详细记录在病例报告表上;

③对因不良事件而终止试验的受试者必须随访至不良事件得到解决或稳定;

④医疗器械临床试验质量管理规范规定的其他相关事宜。

(6)临床试验评价指标及判定标准

主要评价指标:椎体前缘、中部及后缘高度及后凸Cobb 角。次要观察指标:功能障碍,疼痛。

椎体前缘、中部及后缘高度和Cobb 角

椎体前缘、中部及后缘高度:在侧位X 线片上测定手术前后骨折椎体中央和前、后缘高度;

Cobb 角:Cobb角是指经弯曲的上端椎上终板与下端锥的下终板所引出的垂线的夹角。在侧位X 线片,将患椎下位椎体的下方近边缘部位和上位椎体的上方近边缘部位各作一条直线平行于椎体终板,为2 条直线各作一条垂直线,两条垂直线的夹角即为Cobb 角。

通过观察手术前后椎体高度及Cobb角的变化评价手术效果。可参考以下公式:

伤椎前缘高度比值(伤椎前缘高度比值=伤椎前缘高度/伤椎上下椎体前缘高度的平均值×100%)的变化。

椎体后凸Cobb 角矫正率= ( 术前椎体后凸Cobb 角- 术后椎体后凸Cobb 角)/术前椎体后凸Cobb 角× 100%;

功能障碍:对患者术后腰背部疼痛及功能状态进行评价。通常采用Oswestry 功能障碍指数(Oswestry disability index,ODI) 进行疼痛程度和功能改善情况评估。分值越高,表示分值越差,患者的疼痛症状也越明显。

还可以采用日本骨科协会评估治疗分数(Japanese orthopaedic association scores,JOA)评估,分值越高功能障碍越轻;

疼痛情况:最常见的方法是采用视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS)评估,共计10 分,分值越低,患者疼痛程度越轻。通过对比手术前后的VAS评分,可以计算出疼痛缓解率。


此外,手术时间、骨水泥渗漏、活动能力评分也可作为次要观察指标,综合评价临床试验结果。

7. 临床试验观察时间

作为经皮椎体后凸成形术的关键工具,应对比术前和术后的治疗效果,相关观察指标的对比应包括术前、术后对比以及术后随访的各个观察点之间的对比。临床试验的持续时间取决于所有安全性和有效性数据的获得,建议至少随访至6个月,可根据实际情况适当延长,期间设置若干个观察点。

8.对照产品的选择

对照产品应选择目前临床正广泛使用的、对相应适应证的疗效已被证实并得到公认的来源于同一厂家生产的同一系统产品。对照产品的材料、设计、适应证与试验产品应具有可比性。需提供对照产品的选择依据。

9.样本量的估算

样本量一般以临床试验的主要评价指标进行估算。需在临床试验方案中说明样本量估算的相关要素及其确定依据、样本量的具体计算方法。

提供所选样本量足以评价所申报产品安全性和有效性的统计学证据,至少包括以下内容:对照组与试验组主要评价指标相同试验条件(同样的适应人群、治疗时间、随访时间等)下的预期疗效、预期的组间差异、显著性水平(α)、把握度(β)、预期失访率、所用到的样本量计算公式或所使用的统计学软件、建议报告引用的参考文献等。

10.人口统计学和基线特征

1.人口统计学资料:如性别、年龄、民族、身高、体重等;

2.临床疗效相关的基线数据:考虑因素包括疾病的节段和程度、临床分类等;

3.既往病史:是否有营养不良(钙、磷、蛋白质、铁)、血友病、激素缺乏(生长激素、甲状旁腺素等)、放射治疗、吸烟、嗜酒、手术史、糖尿病史、过敏病史等。

11.统计分析方法

应明示具体的统计分析方法以及统计分析软件及版本。

数据分析时应考虑数据的完整性,所有签署知情同意并使用了受试产品的受试者必须纳入分析。数据的剔除或偏移数据的处理必须有科学依据和详细说明。

临床试验的数据分析应基于不同的分析集,通常包括全分析集(Full AnalysisSet,FAS)、符合方案集(Per Protocol Set,PPS)和安全集(Safety Set,SS),研究方案中应明确各分析集的定义。全分析集中脱落病例,其主要研究终点的缺失值的填补方法等应在方案中事先予以说明,并进行不同分析策略的灵敏度分析,以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响。

主要研究终点指标的分析应同时在全分析集和符合方案集上进行;安全性指标的分析应基于安全集。

临床试验数据的分析应采用国内外公认的经典统计分析方法。临床试验方案应该明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值(非劣效界值)等,界值的确定应有依据。

对验证期间发生的所有不良事件的种类、严重程度、发生频率及与验证产品的关系将列表描述。

申办者应提供基于所有临床试验数据的统计分析报告,以便临床试验牵头单位根据此报告撰写临床试验总结报告。

(十三)产品的不良事件历史记录

通过搜集以上是产品的相关投诉及不良事件,椎体成形球囊扩张导管的不良事件可包括以下内容,供相关人员参考并予以关注。

椎体成形球囊扩张导管常见不良事件:充盈或排空问题;插入困难;球囊破裂、卡塞、泄漏等。

(十四)产品说明书和标签要求

椎体成形球囊扩张导管的说明书和标签应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)和YY/T 0466.1中的相关要求。说明书、标签的内容应当真实、完整、科学,并与产品特性相一致,文字内容必须使用中文,可以附加其他语种。说明书、标签中的文字、符号、图形、表格、数据等应相互一致,并符合相关标准和规范要求。

1.产品说明书

1.1 产品名称、型号、规格;
  1.2 
注册人的名称、住所、联系方式及售后服务单位,进口医疗器械还应当载明代理人的名称、住所及联系方式;
  1.3 
生产企业的名称、住所、生产地址、联系方式及生产许可证编号,委托生产的还应当标注受托企业的名称、住所、生产地址、生产许可证编号;
  1.4 
医疗器械注册证编号;
  1.5 
产品技术要求的编号;

1.6 产品性能、主要结构组成、适用范围;需要给出各个组件的主要结构示意图,及各个组件的用途;

1.7 禁忌症、注意事项、警示以及提示的内容;

对于手术中需要重复加压的情形,应明确反复操作注意事项。

1.8 使用说明或者图示;

明确球囊充盈压力值;  

1.9 产品储存、运输条件和方法;
  1.10
生产日期,使用期限或者失效日期;
1.11 
医疗器械标签所用的图形、符号、缩写等内容的解释;
  1.12 
说明书的编制或者修订日期;
  1.13 
其他应当标注的内容。

2.标签和包装标识。至少应包括以下信息:

2.1 产品名称、型号、规格;
  2.2 
注册人名称、住所、联系方式,进口医疗器械还应当载明代理人的名称、住所及联系方式;
  2.3 
医疗器械注册证编号;
  2.4 
生产企业的名称、住所、生产地址、联系方式及生产许可证编号,委托生产的还应当标注受托企业的名称、住所、生产地址、生产许可证编号;
  2.5 
生产日期,使用期限或者失效日期;
  2.6 
根据产品特性应当标注的图形、符号以及其他相关内容;
  2.7 
必要的警示、注意事项;
  2.8 
特殊储存、操作条件或者说明;
  医疗器械标签因位置或者大小受限而无法全部标明上述内容的,至少应当标注产品名称、型号、规格、生产日期和使用期限或者失效日期,并在标签中明确其他内容详见说明书



附件 2

 

《椎体成形球囊扩张导管注册技术审查指导原则》(征求意见稿)

反馈意见表

企业名称/专家名称:          联系人:            联系电话:

涉及条款及编号

原文内容

修改建议和意见

发现的问题/修改理由













 


附件3

人工关节置换术用聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥

注册技术审查指导原则

(征求意见稿)

 

本指导原则旨在为注册申请人进行人工关节置换术用聚甲基丙烯酸甲酯(下称PMMA)骨水泥产品注册申报提供参考,同时也为审评机构对注册申报资料的技术审评提供技术指导。

本指导原则系对人工关节置换术用PMMA骨水泥产品的一般要求,注册申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化,并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。

本指导原则是对注册申请人和审评人员的技术指导性文件,不包括注册审批所涉及的行政事项,亦不作为法规强制执行。如果有其他科学合理的替代方法,也可以采用,但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规和标准的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的,随着法规和标准的不断完善,以及科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

指导原则适用于按照医疗器械管理的人工关节置换术用PMMA骨水泥产品,其他用途的骨水泥可结合临床使用情况参考本指导原则。

二、注册单元划分

该类产品由一般由粉剂与液剂两部分组成,粉剂中包含PMMA均聚物或甲基丙烯酸甲酯(MMA)的共聚物或者两者的混合物构成的聚合物微球、引发剂过氧化二苯甲酰、显影剂二氧化锆或者硫酸钡等;液剂中含有甲基丙烯酸甲酯(MMA)单体、活化剂NN-二甲基对甲苯胺、阻聚剂邻苯二酚等。PMMA骨水泥粉剂和液剂的组分和配比不同,产品性能及工作特性也有差异,应将产品划分为不同的注册单元。

三、注册申报资料要求

注册申报资料在按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号)、《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》(国家食品药品监督管理局200916号通告)进行提供的基础上,还应包括但不限于以下几方面内容:

(一)综述资料

1.描述产品工作原理、作用机理(如适用),以及区别于其他同类产品的特征等内容。

2.申请人应明确骨水泥粉剂和液剂的主要成分及各自的含量(或比例)、粉剂组分的形态、粒径分布等;提供产品原材料相关资料,包括各原材料来源、双方采购协议、质量控制标准及其确定依据、验证数据等。申请人应提交相关资料以说明各组分的安全性、有效性,如材料安全性数据表、相关毒理学数据、临床应用史等支持资料。

3.说明组成材料中是否含有药品成分;若有,应提供药物名称(通用名及英文名称)、化学结构式、分子式、商品名称、含量、作用、药物在粉剂中分散的方式;并对其中所含药品提供获我国注册或获生产国(地区)批准上市的证明性文件。

4.明确产品包装规格,描述产品具体采用的包装容器的材料和规格,应当说明与灭菌方法相适应的最初包装的信息。

5.适用范围和禁忌症:提供产品适用范围、预期使用环境、使用方法、适用人群及禁忌症信息。

6.提供参考的同类产品(国内外已上市)或前代产品(如有)的信息,阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品,应当说明选择其作为研发参考的原因。同时列表比较说明产品与参考产品(同类产品或前代产品)在工作原理、组成成分、制造材料、性能指标、适用范围等方面的对比情况。

(二)研究资料

1.产品理化性能研究

申请人应对骨水泥的化学成分、物理性质等进行规定并表征,如下表所示:

 

 


项目

化学组成(成分)

液剂的成分和粉剂的成分

成分:化学分子式,结构,添加剂等。

显影剂类型

纯度或微量元素

残留的低分子量物质

可沥滤物(如低分子量分子)

分子量和聚合物结构

黏均分子量

数均分子量Mn,重均分子量Mw    

接枝,线性或共聚

结晶度(%)(若适用)

结晶温度(若适用)

玻璃化转变温度(Tg)(若适用)

物理性能

粉剂的形态,粒径分布以及聚合物和添加剂的分散方式

孔隙率表征

固化过程中的尺寸变化(收缩率)

吸水率%(溶胀)

液体吸收和聚合导致的老化

组分的稳定性

 

人工老化处理后的单体黏度的变化

过氧化苯甲酰水平的变化

 

2. PMMA骨水泥的工作特性曲线研究

骨水泥粉剂与液剂按比例混合时会发生聚合反应,开始混合至完全固化,经历混合期、等待期、面团期、固化期,其工作特性直接影响临床使用时的操作时机,申请人在产品开发时应参照YY0459《丙烯酸树脂骨水泥》标准的方法对骨水泥的工作特性曲线进行研究,以指导临床骨水泥的操作。应描述骨水泥随温度、时间的性质变化特征。

3. PMMA骨水泥的单体残留评价

申请人在产品开发过程中,应通过气象色谱或其他的可行性方法测出骨水泥中单体残余量以及最初混合时和聚合完成时的单体可洗脱的量,制定出单体残留及释放趋势的图,依据有关残留评价研究结果,给出安全性风险评估的合理性结论,以支持对残留单体毒性和产品的安全性评价。

4. PMMA骨水泥的动静态力学性能要求项目

 

力学性能

推荐测试方法

模量

弯曲模量

4点弯曲

抗压模量

单轴压缩

抗张模量

单轴拉伸

循环疲劳特性

单轴拉伸/压缩或单轴拉伸/拉伸

3或4点弯曲

断裂韧度,KIC

紧凑拉伸

切口弯曲

疲劳裂纹扩展(可选)

紧凑拉伸

静止强度

弯曲强度

4点弯曲

抗压强度

单轴压缩

抗张强度

单轴拉伸

剪切强度

单侧剪切(面-面)

黏弹性

单轴压缩蠕变

动态力学蠕变(进一步评价可考虑进行的力学实验)





        5.PMMA骨水泥的生物相容性评价研究

作为长期植入体内使用的材料,申请人需要对PMMA骨水泥的生物相容性进行评价。建议根据GB/T16886.1标准中规定的与骨/组织接触的长期植入的器械进行评价,同时还应考虑与血液接触或单体/颗粒进入血液循环系统等风险。按照GB/T16886.12的推荐,样品制备时应考虑各组分、聚合时间、预期使用和浸提介质。材料应采用模拟临床使用的方法、以接触临床部位时固化的状态进行样品制备,以评价骨水泥在临床使用中对病人和使用者的危害。

6.对于含抗生素骨水泥产品申请人应按照《含药医疗器械产品注册申报资料撰写指导原则》准备相关申报资料。包含但不限于如下方面:

1 提供药物名称(通用名及英文名称)、化学结构式、分子量、分子式、商品名称、组成成份、含量、作用、药物分散的验证资料;
2 提供该产品与已获准进入中国市场的含药器械在所含药物种类、药物与医疗器械结合方式、所含药物的剂量、释放速率等方面进行比较资料;
3 明确药物的来源,若其已在中国境内上市的药品(含原料药),需提供《医药产品注册证》或《进口药品注册证》复印件;
4 若药物为外购,需提供双方供货协议或同类证明性文件,并明确申请人对药物的质量要求;
5 申请人需在技术报告中提供药物的药学、药理毒理研究资料综述;
6 提供含药器械的生产工艺流程及关键控制点的研究资料,重点关注药物与医疗器械结合工艺的研究资料、药物与医疗器械结合后的产品加工工艺(如灭菌)对药物性能影响的研究资料、医疗器械与药物相互作用的研究性资料;
7 提供含药器械中药物含量选择依据的相关研究资料或文献资料;
8 提交药物释放速率的研究资料或文献资料;
9 提供含药器械的稳定性研究资料,并根据研究结果确定产品的贮存条件及有效期;

10)提供产品设计的立题依据,明确添加药物的目的、作用、工作机理及其必要性;

11)结合含抗生素骨水泥释放药物的速率及局部抗生素浓度变化、最低抑菌浓度(MIC)、防耐药变异浓度值(MPC值)明确小剂量局部使用抗生素是否引起耐药性,并提供相关的验证报告;

12)结合全国及部分地区的细菌耐药监测报告、中国人群中关节感染分离菌、抗生素的抗菌谱、抗菌活性、抗生素对主要目标细菌的耐药率等。请说明药物对细菌的敏感率在临床治疗时的可接受标准,提交支持文件,并提供含抗生素骨水泥治疗关节感染有效性的证据。

7.灭菌/消毒工艺研究

描述用于保证产品无菌的质量保证体系,明确产品灭菌工艺方法和参数(环氧乙烷灭菌、辐照灭菌、超滤除菌)和无菌保证水平(SAL),应充分考量灭菌方式对产品的影响并提供灭菌确认报告。如灭菌使用的方法容易出现残留,需明确残留物信息及采取的处理方法,并提供研究资料。

8.产品有效期和包装研究

提供产品有效期和包装的验证报告(包括产品物理、化学、功能稳定性和包装密封稳定性的验证资料)。重点关注组分的稳定性,如单体黏度变化,过氧化苯甲酰水平的变化,以及骨水泥力学性能表现。

9.临床前动物实验

对于产品作用机理、单体释放行为或药代动力学与同类已上市骨水泥显著不同的产品,必要时,应开展动物试验对产品进行安全有效性评价,建议根据产品预期用途在适合的动物模型中进行器械的性能评价。其中,非临床安全性评价研究的实施必须遵从“良好实验室操作规范(Good laboratory practice fornon-clinical studies, GLP)”的要求”。

  1. 10.其他资料

证明产品安全、有效的其他研究资料。

(三)生产制造信息

1.详述产品生产加工过程,明确产品生产加工工艺(包括详细配制过程描述,如适用),注明关键工艺和特殊工艺,并说明其过程控制点。如适用,请明确产品生产过程中各种加工助剂的使用情况及对杂质(如残留单体、小分子残留物等)的控制情况并提交相应的验证资料,依据有关残留评价研究结果,给出安全性风险评估的合理性结论。

2.生产场地

有多个研制、生产场地,应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

(四)风险分析资料 

根据YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》,申请人应对产品原材料、生产加工过程、包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品寿命周期的各个环节实施风险管理。每一种可能的潜在危害,以及危害发生的原因、危害水平、采取的降低危害的措施以及剩余危害可接受性评定。另外,产品应注意提供单个组分的风险分析。

(五)产品的注册检验报告

申请人应提供具有医疗器械检验资质的医疗器械检验机构出具的检验报告和预评价意见。此外,还应提供检验样品规格型号的选择依据。

所检验型号产品应当是本注册单元内能够代表申报的其他型号产品安全性和有效性的典型产品。

(六)产品技术要求

提供产品技术要求的研究和编制说明,详述产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据,提供所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础,提供涉及的研究性资料、文献资料和/或标准文本。

性能指标需根据产品特性制定,包括但不限于:

1)理化性能:外观、稳定性、内容物精度、挤入度、凝固特性(面团时间、凝固时间、最高温度)、平均抗压强度、抗弯模量、抗弯强度、环氧乙烷残留量。

2)对于所含药品成分(抗生素等),需制定药物定性、定量指标。对抗生素的含量、抗生素释放量、抗生素维持有效释放量的最长时间、抗菌/抑菌性能试验进行规定并检测;

3X射线可见性;

4)热原;

5)无菌。

(七)临床评价

按照《医疗器械临床评价技术指导原则》提交临床评价资料。进口医疗器械还应提供境外政府医疗器械主管部门批准该产品上市时的临床评价资料。申请人通过医疗器械境外临床试验数据申报注册的,还应满足《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的相关要求。涉及临床试验的应纳入使用骨水泥的髋关节病例或膝关节病例,各类型病例应分别具有统计学意义;临床观察时间不少于6个月;评价指标应充分考量假体植入后的稳定性。

(八)产品说明书和标签

产品说明书和标签应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)的要求,此外需注意:

1.明确骨水泥的各组分的含量及比例;

 2.明确骨水泥的准备事项及与其配合使用的搅拌和注射装置的要求。

3.应列出禁忌症,如对产品原材料或成分有过敏史者禁用。相关抗生素过敏的提示(如适用)。

4.警示信息及防范措施:在植入骨水泥过程中和刚完成植入之后,必须谨慎监控血压、脉搏和呼吸,这些生命体征如出现任何重大改变,必须立即采取适当的措施。

5.明确产品的储存条件如温度、湿度等。

6.列出产品建议的操作环境温度,及相应温度下的工作特征。

四、参考文献

1.《医疗器械监督管理条例》(中华人民共和国国务院令第680号)

2.《医疗器械注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第4号)

3.《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)

4.《医疗器械临床评价技术指导原则》(国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号)

5. 《中华人民共和国药典》(2015年版)

6. YY0459-2003 外科植入物丙烯酸类树脂骨水泥

7. GB/T16886《医疗器械生物学评价》系列标准

8.《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》(食药监办械函〔2009519号)

9.《关于发布无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则(2017年修订版)的通告》(国家食品药品监督管理局通告2017年第75号)

五、起草单位

本指导原则由国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心起草并负责解释。



附件4

《人工关节置换术用聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥注册技术审查指导原则》

(征求意见稿)反馈意见表

企业名称/专家名称:          联系人:            联系电话:

涉及条款及编号

原文内容

修改建议和意见

发现的问题/修改理由














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