2019年12月6日，雅培旗下的CentriMag循环支持系统（CentriMag Circulatory Support System）获得FDA批准（P170038）。该设备主要用于：当不确认心脏术后患者的心脏功能是否会恢复，或者不确认患者是否需要替代性的长期治疗时，提供一个最长30天的临时性血液循环支持措施以治疗暂时无法脱离体外循环的患者。CentriMag循环支持系统的禁忌症与体外循环泵一致。禁止用于不能或不愿意使用抗凝剂（如肝素）或类似替代物治疗的患者。CentriMag循环支持系统拥有一个离心流量泵（其血液出入口相成直角）和一个磁悬浮叶轮（全磁悬浮技术）。当叶轮旋转时，泵的中心和外缘之间形成压力梯度，促使血液从流入口流向泵的流出口。叶轮的旋转以及由此产生的血流对泵的高度或位置不敏感。血泵的流量取决于叶轮的速度以及入口和出口压力差。影响流量的因素包括：组成CentriMag循环支持系统的核心部件有：CentriMag泵、第二代CentriMag主控制台、CentriMag电机、Mag监视器、流量探头和CentriMag引流和回流套管。当泵插入电机并启动时，内部叶轮电磁悬浮并居中（全磁悬浮技术）。在患者支持期间，控制台用于控制泵速、产生血流，并监控系统的运行。
与使用该设备相关的潜在不良反应（如并发症）主要包括：死亡、静脉血栓栓塞、出血、高血压、呼吸衰竭、心脏压塞、感染、精神病发作、心律失常、心包积液、肾功能衰竭/功能障碍、设备故障、右心衰竭、伤口裂开、神经功能障碍、非中枢神经系统动脉血栓栓塞、溶血、肢体缺血、肝功能不全、心肌梗死、低血压、动脉瘤。CentriMag循环支持系统已经在下述国家上市使用：阿根廷、德国、罗马尼亚、澳大利亚、希腊、俄罗斯、奥地利、香港、沙特、比利时、印度、塞尔维亚、巴西、伊朗、新加坡、保加利亚、以色列、斯洛文尼亚、加拿大、意大利、南非、开曼群岛、哈萨克斯坦、西班牙、智利、科威特、斯里兰卡、哥伦比亚、墨西哥、瑞典、哥斯达黎加、荷兰、瑞士、捷克、巴勒斯坦、中国台湾、丹麦、秘鲁、泰国、多米尼加、波兰、土耳其、芬兰、葡萄牙、阿联酋、法国、卡塔尔。CentriMag循环支持系统已经完成6个动物实验，其中5个动物实验集中在CentriMag血泵上，1个动物实验集中在CentriMag套管上。总体上，动物实验没有显示出设备故障或其他设备相关异常的迹象。血栓栓塞的总发生率较低，任何切口部位感染发生率较低。肌酐、血尿素氮和总胆红素变化很小。没有机械故障的发生。申办方为该设备进行了四项临床研究，以确认CentriMag循环支持系统提供一个最长30天的临时性血液循环支持措施以治疗暂时无法脱离体外循环患者时的安全性和有效性。这些临床研究均在美国进行，IDE编号为G030052、G030052/S21、G040029和HDE H070004/S1。IDE G030052/S21为该适应证的注册研究，临床试验适应证与PMA的适应症相同，而其他三项研究包括了其他适应证患者。上述临床研究的数据再加上文献回顾以及产品全球上市后监测数据成为最终该设备PMA批准决定的基础。由于IDE G030052/S21研究是唯一一项严格登记和分析与该PMA所申请的适应证相一致的研究，因此它是唯一一项用于评估该设备有效性的研究。然而，由于患者在设备上发生的不良事件以及设备的故障并不是该研究的特定指标，所以这四项研究的患者数据均被用于评估设备的安全性。因为没有预先指定的统计分析计划并考虑I类错误、检验效能，该研究没有进行统计假设检验。2004年5月至2013年12月期间，申办方为CentriMag循环支持系统进行了4项临床研究，在14家中心共入组95名患者。其中，IDE G030052/S21研究在8家中心完成32例患者的入组。无法脱离体外循环患者被定义为心脏术后心源性休克患者的一个子集，这些患者在离开手术室之前无法与体外循环分离。CentriMag研究是前瞻性、非随机、开放性、多中心、历史对照临床研究。前三项IDE研究中，每个患者在器械移除后继续随访6个月。而HDE研究则随访30天。G030052/S21研究应用了数据安全监测委员会（DSMB）和临床事件委员会（CEC）。CEC负责判定研究期间发生的所有不良事件。DSMB负责审查不良事件、数据质量、终点、器械疗效数据和评估器械安全性。这些数据将与已发表的同行评议文献进行了比较，而这些文献纳入的患者也是无法脱离体外循环需要机械循环支持的患者。所有患者在整个治疗过程中以及出院时、取出装置后30天和6个月接受评估，术前收集血液动力学数据（如血压、心输出量、中心静脉压、肺动脉压、肺动脉楔压、左房压）和实验室评估（血生化、凝血功能、血常规）。术后随访期间测量的客观参数包括生存率、血流动力学数据、实验室评估和不良事件。• 每天CentriMag支持期间（除了在CentriMag支持的前两天需要的侵入性血流动力学监测）在安全性方面，评估了神经功能障碍、出血、感染和器械失效等主要不良事件的发生率。生存率是衡量疗效的主要指标。次要的有效措施包括血液动力学改善和重要器官功能的实验室值。关于成功/失败标准，如果患者存活至出院或器械取出后30天（以较长者为准），则视为成功。如果患者在心脏移植或将患者转换为长期机械循环支持设备之前依靠CentriMag支持存活，则也被认为是成功的。总的来说，如果至少有27%的患者存活到出院或器械取出后30天以上，则研究被认为是成功的。这个成功标准是基于已经发表的患者预后数据。评估有效性的主要分析是基于32名参加G030052/S21研究的受试者数据，这些受试者在设备取出后30天或出院时存活率为63%，远远超过文献报道的27%，设备的平均使用天数为12.7天（1~90天）。G030052/S21研究结果与申办方CentriMag系统的其他临床研究结果，以及使用CentriMag的文献回顾相一致，两者在数值上都显示生存率高于27%的历史率。产品的适应证人群本身就存在较多的合并症，CentriMag系统不良事件的发生率很高。在四项临床研究中，超过10%的患者出现的不良事件包括：死亡（37%）、出血（82%）、呼吸衰竭（61%）、感染（47%）、心律失常（43%）、右心衰竭（24%）、肾功能不全（25%）、溶血（12%）和肝功能不全（11%）。这些不良事件的发生率并不是非预期的，且也是这类手术本身就会存在的，而由CentriMag系统引起的不良事件相对较少。根据上述结果CentriMag系统最终被批准上市，但申办方依旧需要根据P170038中提交的研究摘要进行上市后研究。该上市研究是基于假设检验的观察性临床研究，在美国5~15家中心选择至少有31名接受CentriMag装置治疗的受试者以评估出院或拆机30天时的存活率（主要终点）以及所有不良事件、装置故障（次要终点）的发生率。对于心功能不能恢复需要心脏移植或长期循环支持的患者，评价终点将以手术麻醉诱导时间来确定。随访的预期持续时间至少为器械拆除后30天。该研究样本量的检验效能设定为80%，预计符合主要终点的受试者比例不低于63%，界值为20%。如果主要终点的单侧95%置信限的下限大于44%，则将满足假设检验。该设备是用于临床危重患者的创新医疗器械，其临床试验面临较大的伦理风险，无法采用常规的随机对照研究验证其安全性和有效性。因此，单组目标值研究是目前比较可行的一种方式。由于设备是创新医疗器械，无法采用专业领域内公认的该医疗器械有效性/安全性评价指标所应达到的最低标准为目标值，它最终选择与其历史研究数据作为对照。但该研究数据并没有与历史数据进行假设检验，产品上市后申办方拟开展上市后研究进一步分析产品的安全性和有效性。
该设备是经过4项临床试验，并基于其他国家的上市后数据分析后才最终确认申报产品在美国上市时的适应证，其适应证的选择也存在不断探索的过程。然而，申报产品的注册研究一开始并没有安排假设检验，从PMA报告看更像是一种临时起意的一种行为，只在其上市后研究中才安排假设检验。
笔者有一个大胆的推测。由于全球各地医疗器械法规监管条件不一致，申报产品先后在许多国家上市销售，并与此同时在美国进行相关临床研究。在对其他国家上市后的真实世界数据进行分析后发现了申报产品具有突出优势的适应证，并以此为研究对象重新进行临床试验梳理，将现有的美国临床数据与境外真实数据进行分析以申请PMA。最终FDA基于产品的创新性、临床的急需性、真实世界数据的有效性、注册研究自身数据有条件的批准了该产品。
目前中国对于临床急需要的创新医疗器械也有一系列法规，包括：《临床急需医疗器械附带条件批准上市的基本原则》（征求意见稿）、《医疗器械附条件批准上市指导原则》、《创新医疗器械特别审查程序》、《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则》（征求意见稿）。如果灵活运用政策工具是企业需要在申报产品注册前需要考虑的。
作者：奥咨达医疗器械服务集团 临床研究事业部
