用于角膜屈光手术的飞秒激光治疗机临床试验设计思考（下）：临床试验上的考虑

2019-11-14 11:38 阅读数：4031 标签：

飞秒激光治疗机属眼科激光治疗设备，用于屈光矫正、角膜切割等眼科疾病的手术治疗。此类设备在使用过程中的安全性及有效性不仅与设备本身的性能有关，还与医生操作的熟练程度有关。

因此，此类设备不仅要求其具有极高的使用稳定性及可预测性，还要求其具有良好的人机交互性能。出于上述考虑，飞秒激光治疗机类产品应当采用临床试验的方式进行临床评价。

在上一期里（上期详情请点这里），我们知道用于角膜屈光手术的飞秒激光治疗机在不同的手术方式中发挥的作用不同，因此其临床试验的设计亦各有差异。若产品宣称用于角膜屈光手术中角膜瓣的制作，其临床试验的试验设计、评价指标选取等参考《用于角膜制瓣的眼科飞秒激光治疗机临床试验指导原则》即可，此处不多作赘述。若产品可用于全飞秒激光治疗（FLEx手术及SMILE手术），则需要根据产品的临床应用特点进行试验设计。

在FLEx手术中，飞秒激光治疗机需要同时完成基质微透镜扫描成型和角膜瓣制作，故此类产品的临床试验需要同时关注产品在上述两个操作中的临床应用性能。

不同于眼内屈光手术，角膜屈光手术具有很强的“个性化”特点，即面对不同患者，其附加透镜厚度、角膜帽设计等均需根据患者自身情况进行术前规划。因此，飞秒激光治疗机类产品的可预测性至关重要，无论是角膜瓣制作还是微透镜扫描成型，患者在使用飞秒激光治疗机行FLEx手术时，其角膜瓣的厚度、均匀性、大小及术后屈光度均应与术前规划相接近。

基于上述考虑，用于FLEx手术的飞秒激光治疗机的临床试验应同时选择制瓣成功率及屈光度预期达标率作为主要评价指标。其中制瓣成功率的相关定义及要求可参考《用于角膜制瓣的眼科飞秒激光治疗机临床试验指导原则》。需要注意的是，在评价制瓣成功率时，试验方案中需要明确定义测量角膜瓣厚度及均匀性时的测量点位置，并且在临床试验方案中统一测量方法。若试验中使用眼科光学相干断层扫描仪（OCT）进行角膜瓣测量，则参与测量的研究者不应参与受试者的术前规划及手术过程，以避免评价偏倚。同时，为避免由于测量方法造成的中心效应，建议可采用中心阅片的方式对OCT图像进行角膜瓣测量。

屈光度改变的可预测性也是此类产品临床试验的关注重点之一，可采用屈光度预期达标率进行评价。结合参考FDA发布的《Checklist of Information Usually Submitted in an Investigational Device Exemptions (IDE) Application for Refractive Surgery Lasers》中的要求，应有至少75%的患者（术前主觉验光等效球镜（MRSE）大于-7.00D）术后的MRSE在术前规划的±1.00D范围内，至少有50%的患者术后的MRSE在术前规划的±0.50D范围内。

若飞秒激光治疗机宣称可用于SMILE手术，需重点关注小切口的制备质量，理想的小切口应是大小适中，无角膜帽缘撕裂，切口容易辨认，角膜基质透镜辨认、分离顺利且能完整取出。同时，与FLEx手术类似，产品使用的可预测性（屈光度预期达标率）也是用于SMILE手术的飞秒激光治疗机临床试验关注的重点之一。

除此以外，为进一步评价产品的临床应用性能，此类产品的临床试验还需关注受试者的视力情况及其长期稳定性，包括裸眼远视力、最佳矫正远视力、残余散光水平、最佳矫正视力丢失水平、随访期内视力回退等，随访期的设置建议至少为6~12个月，且与产品相关的不良事件发生率原则上应低于1%。若飞秒激光治疗机同时包含测量系统，还应评价其附加的测量系统的测量准确性，如等效球镜、球镜及柱镜验光结果与主觉验光的偏差、OCT成像质量等等。

在试验总体设计方面，考虑到飞秒激光治疗机对手术场地有一定的要求，临床应用较为成熟且目标值明确，可采用单组目标值设计。具体指标的目标值可参考《用于角膜制瓣的眼科飞秒激光治疗机临床试验指导原则》及《Checklist of Information Usually Submitted in an Investigational Device Exemptions (IDE) Application for Refractive Surgery Lasers》等指南文件的相关要求。另外，统计分析需要同时以“眼”和“受试者”为单位进行统计，在以“受试者”为单位统计时应以“最差眼”的结果为准。

角膜屈光手术属于个性化的微创手术，其手术的安全性及有效性很大程度受手术操作者的影响，故实施手术操作的研究者资质除需符合《医疗器械临床试验质量管理规范》的相关要求外，还应持有相关的上岗合格证。特别SMILE术式的临床试验，其参与手术操作的研究者应有至少100眼的FS-LASIK手术经验。

由于飞秒激光具有组织切割精度高、对邻近组织伤害小的特点，其临床应用灵活广泛，本文介绍的角膜屈光手术只是此类产品其中一方面的应用，不同用途功能的飞秒激光治疗机的临床试验关注点不完全相同，在实际试验设计中应予以区别，以科学地评价产品的临床应用性能。

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